A comunidade teve início em 1755, com a denominação de Aldeia de São José, fundada para servir de habitação dos índios AKROÁS e NAUNDÓS.
Isso porque em 1774 foi reerguida com edificações pelo então Governador da Capitania de Goiás e Capitão-General, D. José de Almeida Vasconcelos Several de Carvalho, Barão de Mossâmedes para sua residência e local de escravização dos índios KAIAPÓS. Com isto, passou a denominar-se Aldeia de São José de Mossâmedes.
Os Índios trabalhavam e eram catequizados por Damiana da Cunha, que sendo índia, conseguia atraí-los para a aldeia. Ali, eles eram submetidos a uma vida estranha a sua natureza de habitantes das matas. Eram obrigados a realizar o trabalho dos brancos e a se adaptar ao meio deles numa convivência que não os agradava.
Em 1º de setembro de 1780, o Bispo do Rio de Janeiro, D. José Joaquim Justiniano Mascarenha Castelo Branco, sob cuja jurisdição estava a Capitania de Goiás, criou a FREGUESIA DE SÃO JOSÉ DE MOSSÂMEDES, desligando-a da vizinha Cidade de Goiás.
Em 31 de julho de 1845, pela Lei Provincial nº6, foi criado o DISTRITO DE SÃO JOSÉ DE MOSSÂMEDES, passando a pertencer ao Município de Goiás.
Pelo Decreto-Lei nº1.233 de 31 de Outubro de 1938, passou a denominar-se, somente MOSSÂMEDES.
Mossâmedes foi elevado à categoria de MUNICÍPIO em 14 de Novembro de 1953, quando entrou em vigor a Lei Estadual nº772 de 14 de novembro de 1953, que criou o Município de MOSSÂMEDES.