Segundo a tradição oral local, os primeiros colonizadores foram dois irmãos portugueses, Domingos e José Valente, vindos de Salvador - Bahia em busca de ouro, trazendo dentre outras coisas, uma imagem de São Domingos de Gusmão. Conta-se que a imagem foi trazida no lombo de um muar por uma escrava que em troca recebeu a carta de alforria. A imagem deu origem aos nomes do principal rio da região e do próprio município.
Pesquisas recentes comprovam que a região foi ocupada primeiramente por criadores de gado, que chegaram ao local em busca de animais que fugiam dos currais localizados em fazendas próximas ao Rio São Francisco, em busca da vasta alimentação existente nas verdes planícies às margens do Rio Paranã. Entretanto, esses criadores nunca chegaram a fundar um centro urbano. Assim, a região onde se localiza o município, entre os rios São Francisco e o rio Paranã (rio Tocantins), passou por um processo de ocupação diferente do ocorrido em outras partes de Goiás.
Foi vila de Arraias (atualmente Tocantins) até 1854, quando da sua emancipação política. São Domingos deu origem a outros municípios como Posse (Goiás).Iaciara, Divinópolis de Goiás e Guarani de Goiás. Os padres jesuítas também tiveram sua parcela de colaboração na formação do povoado. Foram eles os responsáveis pela construção da primeira escola no povoado. Em 1937 foi construído o Seminário da cidade, prédio restaurado pelo patrimônio histórico do município. A Igreja da Matriz de São Domingos (Construída provavelmente em 1907), situada na parte antiga da cidade, também constitui um dos símbolos mais marcantes da história da cidade.